Glioma e Glioblastoma

I gliomi sono i tumori primitivi cerebrali più frequenti dell’adulto e originano dalle cellule gliali del sistema nervoso centrale. Il glioblastoma (oggi denominato glioblastoma, IDH-wildtype, secondo l’OMS 2021) è la forma più aggressiva e rappresenta circa il 50% di tutti i gliomi dell’adulto. La caratterizzazione molecolare ha trasformato profondamente la classificazione, la prognosi e la terapia di questi tumori.

La gestione moderna è strettamente multidisciplinare e si fonda su tre pilastri integrati: resezione chirurgica massimale safe (oggi sempre più estesa anche oltre il margine T1-enhancing, supramaximal resection), radioterapia + temozolomide (protocollo Stupp) e caratterizzazione molecolare che guida la stratificazione prognostica e la scelta delle terapie adiuvanti. Su questo background si innestano linee di ricerca cliniche e traslazionali su radiomica, multi-omica, intelligenza artificiale e nuove modalità terapeutiche.

CLASSIFICAZIONE OMS 2021 — la rivoluzione molecolare

La classificazione OMS 2021 dei tumori del sistema nervoso centrale ha cambiato in modo radicale il modo di diagnosticare i gliomi: la diagnosi non è più puramente istologica ma istomolecolare integrata. Il primo discriminator è lo stato del gene IDH (isocitrato deidrogenasi):

• Glioma IDH-mutato: prognosi più favorevole, decorso più lento. Comprende astrocitomi IDH-mutati (gradi 2, 3, 4) e oligodendrogliomi (sempre IDH-mutati e con co-delezione 1p/19q)
• Glioblastoma, IDH-wildtype (sempre grado 4): forma più aggressiva. Sostituisce il vecchio termine “glioblastoma primario”. Sopravvivenza mediana 14-18 mesi con terapia standard
• In pediatria esistono entità distinte (gliomi a midline con H3K27M, gliomi a basso grado con BRAF, ecc.) classificate separatamente

Altri marker molecolari rilevanti per pratica clinica:

• Co-delezione 1p/19q: definisce oligodendroglioma (IDH-mutato + 1p/19q codeleted). Associata a migliore risposta a chemio (PCV) e radio
• Metilazione del promotore MGMT: predittore di risposta alla temozolomide (TMZ). Pazienti con MGMT metilato hanno sopravvivenza significativamente migliore con Stupp
• Mutazione TERT promoter: presente nei glioblastomi IDH-wildtype, contribuisce al grading WHO
• Perdita di ATRX, CDKN2A/B: marker di grading e prognosi negli astrocitomi IDH-mutati
• Mutazione H3K27M: definisce il glioma diffuso della linea mediana (DMG), prognosi sfavorevole, prevalente in età pediatrica
• Amplificazione EGFR, mutazione PTEN: tipici del glioblastoma IDH-wildtype, attualmente più rilevanti per studi clinici che per scelta terapeutica diretta

EPIDEMIOLOGIA

Incidenza dei gliomi maligni nell’adulto: circa 5-7 casi per 100.000 abitanti/anno. Il glioblastoma rappresenta circa il 50% di tutti i tumori cerebrali maligni primari. L’età mediana al momento della diagnosi è 64 anni per il glioblastoma; gli oligodendrogliomi e gli astrocitomi IDH-mutati hanno presentazione più giovanile (35-45 anni). Lieve prevalenza maschile (3:2). I fattori di rischio ambientali identificati sono pochissimi (radioterapia cranica pregressa, alcune sindromi genetiche come Li-Fraumeni, Lynch, NF1).

SINTOMI

La presentazione clinica dipende da sede, dimensioni e velocità di crescita:

• Crisi epilettiche: sintomo d’esordio nel 30-50%, più frequenti nei tumori a crescita lenta (IDH-mutati)
• Cefalea: presente nel 50%, spesso peggiore al mattino e con vomito
• Deficit neurologici focali: emiparesi, deficit sensitivi, afasia, disturbi del campo visivo a seconda della sede
• Disturbi cognitivo-comportamentali: rallentamento, alterazioni della personalità, deficit esecutivi (frequenti nei tumori frontali e bilaterali)
• Ipertensione endocranica: nei tumori voluminosi o con edema esteso
• Sintomi atipici: depressione di nuova insorgenza, “fatigue”, “brain fog” — spesso sottovalutati

DIAGNOSI

Neuroimaging strutturale

La risonanza magnetica encefalo con e senza contrasto è lo strumento di riferimento. Reperti tipici:

• Glioblastoma: lesione infiltrante, enhancement disomogeneo “ad anello” con necrosi centrale, edema vasogenico esteso
• Astrocitoma IDH-mutato: lesione meno enhancing (spesso non-enhancing), sostanza bianca, minore edema
• Oligodendroglioma: localizzazione corticale-sottocorticale (frequentemente frontale), calcificazioni, infiltrazione corticale (T2/FLAIR mismatch)
• Sequenze utili: T1+gadolinio (volumetrica), FLAIR (edema/infiltrazione), DWI (cellularità), perfusione DSC (rCBV elevato = lesione maligna o angiogenesi), spettroscopia (Cho/NAA, lipidi-lattato), SWI (componenti emorragiche)

Imaging avanzato e linee di ricerca

Le tecniche di RM avanzata e l’analisi quantitativa sono parte attiva della ricerca traslazionale in neuro-oncologia. Linee di lavoro principali:

• Radiomica: estrazione di feature quantitative dall’imaging (intensity, shape, texture) per caratterizzare il microambiente tumorale e correlare con dati molecolari/trascrittomici
• Multi-omica integrata: combinazione di radiomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica per stratificazione prognostica
• Deep learning su MRI: classificazione automatica IDH-status, MGMT-methylation, prediction di sopravvivenza
• fMRI e DTI per pianificazione chirurgica: mappatura delle aree eloquenti motorie/del linguaggio e dei tratti di sostanza bianca (fasci corticospinale, arcuato, ottica)

Queste tecniche sono in larga parte ancora ricerca: integrazione nel workflow clinico standard è in corso ma non ancora generalizzata. La Ricerca del Dott. Piccolo include lavori specifici su radiomica integrata con dati trascrittomici nel glioblastoma (analisi esploratoria IvyGAP, 2026).

Biopsia stereotassica e diagnosi tissutale

La diagnosi definitiva è istomolecolare. Le opzioni sono:

• Biopsia stereotassica: indicata per lesioni profonde, multilocali, o in pazienti non candidabili a resezione
• Resezione diagnostica + terapeutica: standard quando la lesione è chirurgicamente aggredibile, soprattutto se aumentare l’estensione di resezione modifica la prognosi

Il tessuto va sempre analizzato con pannello molecolare completo: IDH1/IDH2 (immunoistochimica + sequenziamento), 1p/19q (FISH/NGS), MGMT (metilazione), ATRX, TERT, CDKN2A/B, EGFR, H3K27M, BRAF. La diagnosi integrata WHO 2021 richiede tutti questi marker.

CHIRURGIA — RESEZIONE MASSIMALE SAFE

L’estensione della resezione è un determinante prognostico cruciale per i gliomi di tutti i gradi. L’obiettivo è la resezione massimale safe: rimuovere il massimo volume tumorale possibile preservando integralmente le funzioni neurologiche del paziente. Negli ultimi anni, evidenze cumulative supportano un’estensione di resezione oltre il margine enhancing T1 (cosiddetta supramaximal resection) anche per il glioblastoma, quando anatomicamente possibile.

Chirurgia awake e mapping intraoperatorio

Per lesioni in aree eloquenti (motoria, linguaggio, visiva), la chirurgia awake con mapping cortico-sottocorticale è oggi lo standard di riferimento. Caratteristiche:

• Paziente sveglio durante la fase di mapping, con anestesia bilanciata “asleep-awake-asleep”
• Mapping corticale con stimolazione bipolare a bassa intensità + esecuzione di task linguistici/motori
• Mapping sottocorticale dei tratti di sostanza bianca (fascio corticospinale, arcuato, longitudinale superiore/inferiore)
• Resezione progressiva con verifica funzionale ad ogni step
• Beneficio: massimizza l’estensione di resezione e riduce il rischio di deficit permanenti

Tecnologie chirurgiche

• Fluorescenza 5-ALA (acido 5-aminolevulinico): evidenzia tessuto tumorale altamente cellulato, aumenta l’estensione di resezione completa nei glioblastomi
• iMRI / iUS: imaging intraoperatorio per documentare la resezione e identificare residui
• Neuronavigazione: integrazione di RM strutturale, funzionale (fMRI) e DTI per pianificazione 3D
• Tractografia DTI: visualizzazione preoperatoria dei tratti eloquenti integrata nel piano chirurgico
• Monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio: MEP, SEP, EMG continui per la sicurezza
• Surgical exoscope: alternativa al microscopio convenzionale, riduce ergonomia chirurgo + ottimizza visualizzazione

RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA — PROTOCOLLO STUPP

Dal 2005 lo standard di trattamento adiuvante per il glioblastoma è il protocollo Stupp:

• Radioterapia: 60 Gy in 30 frazioni (2 Gy/giorno, 5 giorni/settimana) sul letto tumorale + margine T2/FLAIR
• Temozolomide concomitante: 75 mg/m²/die per tutta la durata della radioterapia
• Temozolomide adiuvante: 150-200 mg/m² × 5 giorni ogni 28, per 6 cicli (o estesa a 12 cicli in casi selezionati)

Il principale predittore di risposta alla temozolomide è la metilazione del promotore MGMT: i pazienti MGMT-metilati hanno sopravvivenza significativamente migliore. Nei pazienti anziani (>65-70 anni) o con performance status compromesso si utilizzano regimi ipofrazionati (es. 40,05 Gy in 15 frazioni + TMZ) con risultati simili e migliore tollerabilità.

Per gli astrocitomi IDH-mutati e gli oligodendrogliomi i regimi sono differenziati: la chemioterapia PCV (procarbazina, lomustina, vincristina) o temozolomide associata a radioterapia rimangono lo standard, con scelta in base a età, performance status, profilo molecolare e tossicità attesa.

TERAPIE EMERGENTI E CLINICAL TRIALS

Negli ultimi anni si sono sviluppate diverse modalità terapeutiche aggiuntive o sperimentali:

• Tumor Treating Fields (TTFields): campi elettrici alternati a frequenza intermedia (Optune), associati a temozolomide adiuvante, hanno mostrato beneficio in sopravvivenza nel glioblastoma di nuova diagnosi. Approvati FDA/EMA. Indicati in casi selezionati
• Inibitori IDH: vorasidenib è approvato per gliomi IDH-mutati residui post-chirurgia (dati INDIGO trial 2023). Rappresenta una nuova classe terapeutica targeted
• Immunoterapia: checkpoint inhibitors (anti-PD1, anti-PDL1) mostrano efficacia limitata nel glioblastoma “freddo” immunologicamente. Studi in corso su vaccini anti-tumorali, CAR-T cells, oncolytic viruses
• Bevacizumab: anti-VEGF, approvato in alcune giurisdizioni per glioblastoma recidivato, miglioramento PFS senza chiaro vantaggio OS
• Trial clinici: la partecipazione a studi clinici è oggi raccomandata in ogni fase della malattia (newly diagnosed, recidiva). NCCN e EANO sottolineano questo aspetto

Importante per il paziente: distinguere chiaramente ciò che è terapia standard da ciò che è sperimentale. Linee di ricerca attive su radiomica, multi-omica, AI per la stratificazione prognostica e la prediction di risposta sono non pratica clinica di routine — sono strumenti in sviluppo, talvolta integrati in protocolli di ricerca.

RECIDIVA E SECONDA LINEA

La recidiva è praticamente costante nel glioblastoma. Le opzioni di seconda linea includono:

• Re-resezione: in pazienti selezionati con buon performance status e recidiva accessibile
• Re-radioterapia: con tecniche stereotassiche o ipofrazionate, in casi selezionati e dopo intervallo libero adeguato
• Chemioterapia di seconda linea: regimi con TMZ rechallenge, nitrosouree, bevacizumab
• Trial clinici: spesso la migliore opzione disponibile
• Best supportive care: gestione sintomatica con focus sulla qualità di vita

PROGNOSI E QUALITÀ DI VITA

La prognosi varia significativamente in base a istomolecolare, età, performance status e estensione di resezione:

• Glioblastoma IDH-wildtype: sopravvivenza mediana 14-18 mesi con Stupp; pazienti MGMT-metilati con resezione completa: fino a 24-36 mesi
• Astrocitoma IDH-mutato grado 4: sopravvivenza mediana 5-10 anni
• Astrocitoma IDH-mutato grado 3: sopravvivenza mediana 10-15 anni
• Oligodendroglioma grado 3: sopravvivenza mediana 14+ anni
• Astrocitoma IDH-mutato grado 2 / Oligodendroglioma grado 2: sopravvivenza prolungata (decadi possibili) con management ottimale

Il focus moderno è la qualità di vita: gestione di crisi epilettiche, deficit cognitivi, fatigue, supporto psicologico al paziente e alla famiglia, riabilitazione neuropsicologica, supporto al lavoro/scuola dove possibile, pianificazione anticipata delle cure.

LA RICERCA SUL GLIOBLASTOMA

La linea di ricerca attiva sul glioblastoma include radiomica integrata con dati trascrittomici, analisi multi-omica del microambiente tumorale, modelli di deep learning per classificazione automatica del profilo molecolare a partire dalla RM, prediction di sopravvivenza individualizzata. I principali contributi sono raccolti nella sezione Ricerca del sito.